CAR-T 免疫基因疗法，全球生物科技的“风口”
来源：生物岛星系平台
近年来，中国医药创新能力和产出均快速提高，从原料药、低端制剂、高端制剂逐步爬升；医药企业新药研发领域的投资热度也空前高涨，研发费用投入逐渐加大；随着海外高层次人才引进，生物医药领域涌现出更多领军人物；创新政策陆续出台，促进医药产业转型，中国的生物技术产业正在强势崛起。
2017 年全球生物科技最大“风口”无疑是肿瘤细胞免疫治疗，2017 年也被称为细胞免疫治疗元年。继以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂药物在癌症研究和治疗领域大放异彩，CAR-T疗法更成为有望战胜癌症的重磅“武器”。
美国 FDA 先后批准了诺华的 KymriahTM 以及凯特的 YescartaTM 两款 CAR-T 疗法，分别针对白血病和淋巴瘤；凭借 CAR-T 疗法的领先地位，凯特被吉利德以119 亿美元收购。
在 2017 年年中的 ASCO(美国临床肿瘤学会)年会和年底的ASH(美国血液学学会)年会上，来自中国的南京传奇公司(其母公司为港股金斯瑞生物科技 01548.HK)因针对多发性骨髓瘤的临床优异数据成为备受瞩目的一匹黑马。
2017 年底，美国强生与金斯瑞达成关于该 CAR-T 产品的全球许可与合作协议，强生向金斯瑞支付 3.5 亿美元头款以及后续里程碑付款，同时共同开发全球市场(其中大中华市场分成比例为7:3，金斯瑞占7成，其它市场5:5分成)，这项合作创下中国药企对外专利授权首付款最大金额与合作最优条件，显示了中国优秀公司并未缺席这一轮全球生物技术最大风口并握有主动权。
在生物科技领域，过去 10 多年，单抗药物在全球大发展，而中国作为滞后发展的跟随者，目前才刚刚进入生物仿制药(Biosimilar)爆发期。
与单抗药物发展的前后明显代差不同，可以预见，细胞免疫治疗将是中国药企最有可能与全球巨头同台竞技的生物制药领域，也将是未来10年制药行业最热门的领域。
CAR-T，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种过继免疫细胞疗法，主要是通过对病人T细胞进行筛选、基因编辑导入CAR(嵌合抗原受体)基因，进行扩增，再回输患者体内，这种基因修饰后的T细胞可以特异性结合癌症细胞，从而达到靶向治疗的作用。
CAR-T治疗目前主打血液瘤市场，实体瘤治疗待研究突破。目前CAR-T研究的适应症主要针对血液瘤和实体瘤，现阶段血液肿瘤一线化疗、干细胞移植等治疗方法下患者生存质量较差且复发率高，CAR-T疗法随着技术不断成熟，有望逐步走向血液肿瘤的一线治疗。
近年来针对实体瘤的CAR-T基础研究进展迅速，虽目前在临床转化方面相对滞后，随着实体瘤技术的不断突破，未来CAR-T市场空间更是有较大空间。
据MarketsandMarkets预测，全球肿瘤免疫治疗市场规模将从2016年的619亿美元增长到2021年的1194亿美元，年复合增长率达14%。
国际研发竞争激烈，中国在研项目超过美国、增速飞快。CAR-T是为数不多的中国不落后于发达国家的药品研发领域。
据ClinicalTrials统计，截止2018年3月28日，全球共有400多项CAR-T相关临床试验正在开展，中国166项，美国165项。相较2016年2月时美国48个，中国24个，增长迅速，尤其是中国数量甚至超过美国。
美国从事CAR-T细胞生产的企业主要分为三类：
1、学术界(医院、肿瘤研究所、大学)研发中心，如宾夕法尼亚大学(Upenn)、纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)、MDAnderson癌症中心(MDACC)、希望之城医学中心(CityofHope)、UCDavis、DFCI等等；
2、药物研发企业，如Novartis，Juno，Kite，BluebirdBio等等；
3、CRO公司，如Lonza、WuXiAppTech、PCT等等。
国内进入CAR-T生产领域的公司主要有几类：
1、成立合资公司，海外技术输入。如药明巨诺、复星凯特分别由药明生物和Juno合作，复星医药和Kite合作，是由海外CAR-T公司生产技术和管理经营输入；
2、专注原创CAR-T研发的生物制药公司,研发带头人一般具有海外研发背景，如科济生物、优卡迪、恒润达生、中源协和、南京传奇、南京凯地、北京马力喏生物等；
3、从事干细胞研究的公司转型做CAR-T，比如西比曼、博雅控股等，这类公司优势是有已经通过国际标准认证的细胞库和相关管理经验及一定的国际资本运作经验；
4、从事抗体生产的公司转型做CAR-T，这些公司可能会演变成CAR-T产业链上的服务商。
海内外公司也有一些差别：国内外产业形态不同，美国产业分工合作意识较强，企业分化度高，学术界、工业界、CRO公司各司其职，而国内从事细胞免疫治疗的公司基本完成从质粒到载体到CAR-T细胞全过程，部分企业生产条件也不够成熟；
海外Cellectis、Bellicum、Bluebird等公司拥有自己突破性特色技术平台，而国内企业技术特色不够明显;靶点相应较少，目前国内的靶点还是以CD19为主，国外的靶点更加丰富。
以诺华、Kite以及JUNO为首的三巨头，在针对性的靶向CD19的CAR-T研发过程中不断取得突破性进展。其中，诺华CTL019(商品名称Kymriah)在2017年8月上市，成为全球首个获批上市的CAR-T产品;Kite的KTE-C19也紧随其后，于同年10月获得美国FDA批准上市，此两款药物成为全球唯二的两款CAR-T上市产品。
CAR-T领域最初的研发重点集中在血液相关肿瘤疾病，随着CAR-T技术的更新迭代，诸多新的治疗领域也进入了业界视野之内。与此同时，CAR-T的医疗效果及安全性也成为临床重要的考量因素。
近年来越来越多的国际药企和学术机构的科学家归国，大幅增强国内的技术积累。药企通过自主研发或合作方式纷纷进军该领域。
中国临床试验成本远低于美国，具有优势。近两年中国临床试验注册数量飞速上升，直逼美国。
政策方面，国家出台诸多政策扶持创新领域，细胞治疗临床受理标准落地。这些都将加速中国CAR-T研发和产业化，有利于中国弯道超车。
新靶点逐步发现
CAR-T细胞疗法的临床试验大部分用于治疗CD19阳性的血液学肿瘤。B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)，针对靶点的CAR-T细胞在针对B细胞恶性肿瘤的治疗中效果显著。
在现有的CAR-T治疗数据中，靶向CD19的CAR-T细胞研究最为成熟也最为广泛。
全球已有多项CD19靶向的二代CAR(CD28/CD3ζ)和三代CAR(CD28/CD3ζ/41BB)开展相关临床试验，并且疗效显著。
以r/rB-ALL(复发性成人急性B淋巴细胞白血病)为例，病人的完全应答率(CR)多为70~90%。2017年ASCO会议上，CAR-T用于r/rMM(多发性骨髓瘤)中也取得令人瞩目的效果，94%(33/35)患者在CAR-T细胞输注后2个月内获得了VGPR。CAR-T细胞治疗的出现，为晚期血液肿瘤患者带来新的希望。
美国国家癌症中心靶向CD22的CAR-T治疗已开展对滤泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性B淋巴细胞白血病(B-All)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)等多项血液肿瘤的临床试验。
其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。
资料来源：Nature Reviews、国信证券经济研究所整理
CAR-T疗法属于一次性治疗方式，不需要后续辅助药物进行维持，根据目前统计数据来看，Kymriah的75位用药患者在12个月内整体生存率为75%，Yescarta在用药后18个月整体生存率为52%，而诺华的Kymriah以及Kite的Yescarta美国市场定价分别为47.5万美元及37.3万美元。
相比之下，白血病常用疗法骨髓移植在美国第一年的收费介于54万至80万美元之间，除此外仍有后续费用。
CAR-T药物的定价与Gilead推出的针对丙肝治疗的Sovaldi和Harvoni情形十分类似，两者均具备一次性的治疗方式及高水平的患者治愈率，同时伴随昂贵的定价。真正的突破性疗法因其强大的疗效及性价比，通常会获得保险公司的青睐，如同样是价格高昂的吉利德的丙肝治愈药物及PD1抗体药物等均进入了保险报销范畴。
尽管CAR-T疗法价格昂贵，如果能通过药物经济学模型，对药效和支付价格综合评估后能进入国家医保及商业保险的范围，则将大大加速商业化进程。
诺华在推出“按疗效付费”计划的同时也在积极进行与各家支付商关于医保报销计划的磋商活动。如果参考Sovaldi及Harvoni的医保报销比例，药物实际人均支付费用只占价格的6%，则Kymriah人均实际支付费用约为28500万美元/疗程，Yescarta约为22380万美元/疗程。
相信随着CAR-T疗法的质控标准的建立与完善、相关法规政策的健全及保险业对于CAR-T疗法的纳入，未来CAR-T疗法的应用前景会越来越广泛。
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